Теория допускает, что возрастные удары являются случайными событиями, и вероятность, что хромосома испытает такой удар в любой момент времени (perunittime), неизменно сохраняется на протяжении всей жизни индивидуума.

2. В процессе старения индивидуума число соматических клеток, выживающих к определенному моменту времени, т.е. сохраняющих способность выполнять свои жизненно важные функции, с возрастом будет уменьшаться, причем с ускоренной скоростью.

Теория постулирует, что когда выжившая фракция соматических клеток f достигнет некоторого критического значения f*, вероятность, что организм может умереть в течение одного года, стремится к 1.На этой основе теория устанавливает взаимосвязь между фракцией сохранившихся соматических клеток и возрастом смерти (ageofdeath) индивидуума.

Основные теоретические предпосылки Сциларда нашли подтверждение в экспериментальных исследованиях американских (Кертис и др.) и российских (Урываева, Делоне) исследователей. По их данным, у разных видов млекопитающих животных, например, в регенерирующей печени частота спонтанных хромосомных мутаций, проявляющихся в виде фрагментов, хромосомных мостов, микроядерных аберраций линейно увеличивается в зависимости от возраста животных. Печеночные клетки, например, по мере старения способны накапливать и хранить нерепарируемые повреждения ДНК. Проведенные расчеты также показали, что скорость накопления мутаций в клетках печени, например, у мышей-гибридов составляет в среднем 0,03% в день на диплоидный геном.

Словом, любые перемены хромосомного баланса в соматических клетках ведут к нарушениям их функций – торможению пролиферативной активности или, наоборот, к онкологическому росту и гибели.

********************

Специализированные, обособленные от соматических клеток, клетки для полового размножения впервые были обозначены Августом Вейсманом, как Зародышевый путь – бессмертный путь Природы.

Половые клетки – мужские и женские — сохраняют в неприкосновенности свою способность к воспроизведению, они не участвуют в общей жизни индивидуума. С половыми клетками связаны вопросы размножения, оплодотворения и эмбриогенеза. В них заключена бессмертная часть тела, история жизни всего живого. Бессмертие половых клеток может быть связано с наличием в них более эффективной системы репарации, чем в соматических клетках, а также с мощным аппаратом клеточного отбора и, возможно, какими-то другими механизмами, надежно защищающими половые клетки от возрастных повреждений.

Мутации в половых клетках могут передаваться последующим поколениям. Вредными последствиями генеративных мутаций являются стерильность потомства, укороченная продолжительность жизни, повышенная чувствительность к действиям повреждающих факторов окружающей среды, к психическим и физическим стрессам, пониженная сопротивляемость инфекционным и вирусным заболеваниям, бесплодие.

Кертисподчеркивал, что у млекопитающих животных и человека потомство, появляющееся от старых матерей, имеет большее число дефектов и укороченную продолжительность жизни, чем потомство, родившееся от матерей молодых.

Американские ученые Солсбери и Харт (G.W.Salisbury, R.G.Hart) заключают: Старение половых клеток — это универсальное явление, которое снижает оплодотворяющую способность гамет – сперматозоидов и яйцеклеток — и увеличивает частоту смертности у эмбрионов, возникающих в результате слияния пронуклеусов («предшественники ядра», гаплоидные ядра гамет в составе зиготы).

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что старение яйцеклетки приводит либо к сбою защитного механизма от полиспермии, либо к ухудшению гаплоидного женского генома.

Хотя влияние возраста на целостность яйцеклеток млекопитающих у разных исследованных видов выражается по-разному, конечный результат всегда сходен, поскольку происходит изменение плоидности или структуры хромосомного аппарата зигот, независимо от того каким фактором вызван.

В нашей обзорной статье «Старение сперматогенной системы» обсуждалось влияние старения на процессы развития сперматогенных клеток. Анализировались причины угасания сперматогенеза на поздних стадиях развития, причем особое внимание было уделено возрастным изменениям стволовых сперматогониальных клеток (ССК) и их микроокружения (ниши). Старение сперматогенной системы, основой которой являются ССК, сопровождается как снижением пула этих клеток, так и изменением структуры и функции их микроокружения.

В целом, анализ результатов исследований, выполненных на млекопитающих и насекомых, показал, что фактор времени не влияет на способность ССК к самообновлению и дифференцировке, но оказывает существенное воздействие на клетки ниши. Именно изменение клеток микроокружения, скорее всего, является причиной снижения числа ССК, нарушения дальнейших процессов развития мужских половых клеток и увеличения уровня спонтанного мутагенеза.

Многие цитогенетические исследования показали, что в целом ряде случаев у взрослых и старых организмов в развивающихся сперматогенных клетках частота структурных и численных изменений хромосом достоверно превышает уровень аберраций в семенниках молодых организмов. Например, у человека и грызунов выявлено увеличение с возрастом числа спермиев с хромосомными поломками и фрагментами. У мышей трех различных линий старение приводило к повышению частоты встречаемости сперматоцитов (стадия метафазы I) с транслокациями (Sloteretal.).

У старых мужчин (61–102 года) с нарушениями развития половых клеток и клеток Сертоли и задержкой спермиогенеза частота встречаемости анеуплоидных постмейотических клеток увеличивается на порядок по сравнению с таковой у молодых индивидуумов (29–40 лет), но остается сравнимой с нормой, если сперматогенез протекает нормально (Dakouaneetal.).

Ооциты в процессе длительного хранения в яичниках способны накапливать значительное число мутаций, которые в дальнейшем передаются потомству. Правда, с течением времени в зрелых яйцеклетках повышается не частота генных мутаций, а вероятность нерасхождения хромосом при мейотических делениях вскоре после оплодотворения, возникновения анеуплоидии (Рапопорт; Pacchierottietal.), например, трисомии по 21 хромосоме (Jungetal.).

Д. Лиэнн Джонс считает, что половые клетки обладают уникальными стратегиями защиты и передачи генетической информации, содержащейся в них; однако старение часто приводит к резкому снижению выработки половых клеток и плодовитости. Причина в том, что бессмертные стволовые клетки зародышевой линии, по-видимому, находятся в смертной соматической нише, которая подвержена старению. И дальнейшее изучение возрастных изменений в этой нише облегчит исследования, направленные на определение того, можно ли предотвратить гибель зародышевой линии путем омоложения ниши стволовых клеток в гонадах.

Важно подчеркнуть, что пока «…не установлено существенного влияния отцовского возраста на появление таких болезней, как несемейная болезнь Альцгеймера, врожденных дефектов сердца, несемейная шизофрения, острая лимфобластическая лейкемия или рак простаты».

****************

3. Теория в её грубой форме постулирует, что продолжительность жизни уникальным образом детерминирована генетической структурой индивидуума. Правда, это не всегда так. Если бы это было так, то однояйцевые близнецы умирали бы один за другим в течение одного года.

В действительности же среднее различие между продолжительностью жизни генетически идентичных, однояйцевых близнецов женского пола составляет 3 года.

********************

4. Мы постулируем, что в процессе старения соматическая клетка остается функциональной до тех пор, пока из каждой пары гомологичных, жизненно важных генов, по крайней мере, один из этой пары сохраняет активность. Однако клетка прекращает нормально функционировать, когда оба гомологичных гена выходят из строя.

Клетка может терять свою функцию и в том случае, если уже изначально несла в себе генетический дефект, т.е. мутацию, унаследованную от одного из родителя. Либо одна из гомологичных хромосом испытала возрастной удар на более раннем этапе развития (например, во время эмбриогенеза).

Этим постулатом Сцилард дал начало двухмутационной теории старения.

В 1971 году американский ученый А.Кнудсон, опираясь на результаты статистического анализа проблемы ретинобластомы, формулирует двухмутационную гипотезу канцерогенеза.

Ретинобластома — злокачественная опухоль сетчатки глаза, возникающая у детей – от новорожденных до семи лет. Ретинобластома — явление, стоящее в одном ряду с явлениями преждевременного старения и укороченной продолжительности жизни. Согласно этой гипотезе, в нормальной клетке ретинобласта должны произойти две последовательные рецессивные мутации, прежде чем эта клетка станет злокачественной. Напомню: ретина — это внутренняя часть глазного яблока, воспринимающая световые впечатления, проще говоря, сетчатая оболочка глаза.

Кнудсон также устанавливает, что наследственная (семейная) и спорадическая (т.е. не имеющая постоянного характера, единичная, поражающая отдельных лиц) формы ретинобластомы различаются между собой по времени их фенотипического проявления. Так, у детей, гетерозиготных по дефектному гену (Rbrb), в 90% случаев опухоль глаза возникает до трехлетнего возраста, тогда как у гомозигот по нормальному гену (RbRb) — в 7-10 лет.

С помощью цитогенетического анализа было выяснено, что ген, ответственный за образование ретинобластомы, расположен в области ql4 длин­ного плеча 13-й хромосомы и тесно связан с локусом фермента эстераза Д – ЭСД.

Говоря о двухмутационной гипотезе канцерогенеза, историкам науки не следует упускать из виду, что ещё в 1959 году академиком В.А.Струнниковым была написана статья «Гипотеза возникновения рака в результате двух рецессивных соматических мутаций ингибитора митоза клеток». В то время в силу ряда субъективных причин рукопись данной статьи не была опубликована. Статья увидела свет только в 1982 году.

В статье говорилось о том, что серьезное нарушение отправления одной пары генов в одной клетке ведет к появлению альтернативного признака, генетически не сдерживающего митоз. Снятие запрета на клеточное размножение становится катастрофическим, в том смысле, что клетка, впадая в безумство, начинает неограниченно и бесконтрольно делиться. Этим она порождает явление, напоминающее процесс становления и развития злокачественных опухолей. Первая стадия канцерогенеза, по мнению В.А.Струнникова, начинается с появления гетерозиготной клетки, которая остается функционально нормальной до тех пор, пока не возникнет вторая рецессивная мутация. Как известно, раковые клетки могут срываться с места, мигрировать, и бросать якорь в других отдаленных местах, создавая вторичные очаги патологического процесса.

Таким образом, чтобы клетка вошла в злокачественный рост, должны быть поражены две копии одного и того же специального гена. Другими словами, чтобы запустить онкогенный процесс, надо взломать два гена. Опухолевая ткань, в отличие от нормальной, подчиняется специфике своего аномального состояния, а именно, ее аномальные ферменты начинают работать с коротким горизонтом планирования. К старению и появлению опухолевых состояний приводит разорительное положение клеточных систем, когда значительное число клеток выходит из игры.

Итак, мы видим, что в двухмутационной гипотезе канцерогенеза Струнникова и Кнудсона, как и в двухмутационной теории геронтогенеза Сциларда, устанавливается количественная закономерность. А именно — прямая степенная зависимость возникновения опухолевых состояний и частоты возникновения мутационных ошибок в геноме клетки. Рак предшествует смерти, и его латентный период (стадия гетерозиготы) обычно тянется годами и десятилетиями, по крайней мере, до тех пор, пока предраковая клетка не испытает второго удара.

Итак, как при геронтогенезе, так и при онкогенезе возникновение одного мутантного аллельного гена это еще не катастрофа, но уже не норма. В обоих случаях лежит один механизм – мутационный.

Интересно, но ни А.Кнудсон, ни другие западные исследователи, занимавшиеся этой проблемой, не упоминают о том, что именно Сциларду принадлежит идея двух сталинских ударов: когда для полного подавления нормальной функции клетки необходимо две мутации одного и того же гена в одной и той же клетке. Это удивительно, по той причине, что работа Сциларда была опубликована в авторитетном и широко читаемом журнале – «ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences».

Должен сказать, что недавно Андреа Алимонти (Andrea Alimonti) сообщил, что им разработан принципиально новый метод индуцирования старения опухолевых клеток. Он, этот метод, позволяет широко использовать специфическое фармацевтическое воздействие на генетический аппарат для получения высокоэффективного «дряхления» атипичных клеток без нежелательных последствий для организма.

До настоящего времени подобного тормозящего влияния на опухолевый рост никем достигнуто не было. Исследователи считают, что разработан принципиально новый подход к эффективной профилактике и лечению онкологической патологии, позволяющий путём особого воздействия на ген PTEN стимулировать специфический процесс активного старения клеток злокачественного новообразования и уменьшения объёма ткани опухоли.

И хотя цитогенетика и молекулярная генетика ввели положение о роли мутаций в процессах геронтогенеза, «…старение и смерть живого под влиянием внешних воздействий чаще вызваны не «генетической смертью», а метаболической, вследствие приостановки деятельности ряда биокаталитических систем, развернутых в совсем иной плоскости, чем микрогенетический аппарат. Гибель генов и хромосом при потере оптимального состояния протоплазмы надежно компенсируется высокой частотой аутокатализа в других клетках того же организма (И.А.Рапопорт).

**********************

5. Основной причиной, по которой одни взрослые индивидуумы проживают короткие сроки жизни, а другие живут дольше, является различие в количестве накопленных ими мутаций в жизненно важных генах.

Индивидуум, который является гетерозиготой по какому-либо мутантному гену, не обязательно окажется неполноценным, живя в современных условиях Соединенных Штатов, где люди никогда не умирают из-за отсутствия пищи и крыши над головой, не испытывают тревог за благополучие и будущее своих детей. Хотя в прошлом такая гетерозигота могла и умереть.

Вообщем, высокоразвитые экономики, социальная сфера создают условия, при которых определенная часть населения, унаследовавшая мутантные гены, может иметь продолжительность жизни, близкой к продолжительности жизни людей, свободных от генетического энтропийного груза.

В качестве факторов снижения темпов старения и соответственно увеличения продолжительности жизни можно назвать: снижение стрессов, улучшения качества питания, его рационализация и регламентация, уменьшение давления вредных факторов окружающей среды, а также превентивную медицину.

Так, благодаря успехам медицины, в частности, в области кардиологии, число смертей в Австралии, США, Канаде, европейских странах снизилось на ²/₃.

Фармакологические агенты способны поддерживать внутреннюю гармонию клеточной организации и увеличивать продолжительность жизни.

Также важно сказать о том, что геронтотические процессы не в последнюю очередь связаны с засорением плазматической среды клетки антиферментативной неорганикой. Если будут созданы идеальные по своим свойствам детергенты, что представляет собой очень трудную, но заманчивую задачу, то открылась бы возможность для систематической санации внутренней плазматической среды (Рапопорт).

С другой стороны, достичь увеличения среднего предела продолжительности жизни путем генетических манипуляций или клеточных технологий пока не видится возможным.

******************

Продолжительность жизни – понятие многозначное.

Хронологический возраст (календарный возраст) — это время, прошедшее от момента рождения до настоящего времени. У нормально зачатых животных хронологический возраст — это то, что мы называем просто «возрастом». А именно — количество лет, которые мы прожили, количество дней рождения, которые мы отпраздновали.Биологический возраст — это клеточный возраст. Для нормально зачатых животных биологический возраст совпадает с хронологическим возрастом.

В конце 90-х годов российско-израильский математик Марк Азбель в своей статье «Феноменологическая теория смертности», опубликованной в журнале Physicsreport (1997) процитировал одну из биологических работ. В ней говорилось о том, что из 1 миллиона 200 тысяч средиземноморских плодовых мушек смертность старых 2500 особей уменьшалось с возрастом. При этом 21 особь из этих 2500 (1 из 60000) прожила в 6.3 раза дольше их ожидаемой продолжительности жизни с момента рождения, а 2 (1 из 600000) – в 8.2 раза. В норме продолжительность жизни этих мушек составляет не более 60 дней.

При пересчете на сегодняшнего среднестатистического японца или любого представителя Западного мира это составляет соответственно 500 и 650 лет.

Кстати, у дрозофилы был обнаружен ген mutheuselah (mth), названный в честь библейского долгожителя Мафусаила. Этот ген увеличивал среднюю ПЖ у насекомых на 35%, а также устойчивость к высокой температуре и к действию одного из гербицидов, повреждающего клетки путем генерирования большого количества свободных кислородных радикалов.

С другой стороны, у той же дрозофилы известны 50 генов, мутации которых, в основном снижают продолжительность их жизни.

Американский ученый Пол Хеншоу (OakRidgeLaboratory) впервые показал, что высокоэнергетические кванты (гамма-лучи, рентгеновские лучи) и элементарные частицы (быстрые нейтроны) могут приводить к различному роду клеточных дефектов, скорому появлению признаков старения и, как следствие, укорочению продолжительности жизни у грызунов. Он заключил, что накопление соматических мутаций в процессе жизни организма является главной причиной старения.

Однако в литературе есть и другие данные, свидетельствующие о способности радиационного фактора не просто стимулировать рост, развитие и клеточные деления, но и удлинять продолжительность жизни у некоторых видов организмов, таких, как гидра, дрозофила, грызуны.

Наши опыты показали, что химические мутагены тоже могут увеличивать сроки жизни, например, у старых мышей, развивающихся по механизму как нормального, так и ускоренного старения.

В процессе нашей работы был обнаружен еще один весьма интересный факт. Так, в популяции ускоренно стареющих мышей, средняя продолжительность жизни которых составляла 9-10 мес, а максимальная – 15 мес, через несколько лет разведения, мы наблюдали выщепление небольшой группы животных, преодолевших возрастной барьер. Предельный возраст у этих мышей достиг 18-28 мес.

Увеличение максимальной продолжительности жизни, которое, как известно, является прогрессивным признаком эволюции, у мышей, склонных к ускоренному старению не возникло «ниоткуда». Очень возможно, что усиление интенсивности спонтанной мутабильности, внутрибрачие (инбредные линии часто находят новые способы адаптации) и творческая деятельность отбора в данном случае выступили как своеобразные силы самоорганизации. Их совместное действие вывело этих мышей на новую ветвь развития, на которой признак ускоренного старения может исчезнуть.

Наши наблюдения подтверждают один из фундаментальных принципов, сформулированный С.П.Курдюмовым. Динамические неустойчивости – это всего лишь вероятностный распад сложно организованной структуры в момент обострения.

На самом деле хаотические, бифуркационные процессы могут вести не только к деградации, но и самоорганизации.

С точки зрения синергетики мышей с ускоренным старением можно рассматривать как уникальную биологическую модель развития в режиме с обострением, которая содержит в себе потенциальную возможность перехода на ветвь противоположного характера.

************************************

6. Давайте пренебрежем тем обстоятельством, что у мужчин существенная часть X-хромосомы может перекрываться генами, содержащимися в Y-хромосоме. Допустим также, что у мужчин критическое число выживших соматических клеток f* имеет ту же величину, что и у женщин.

Теперь на основе этих допущений, мы можем отождествить мужчину — с точки зрения его средней продолжительности жизни — с женщиной, которая испытала возрастные удары еще до рождения. Согласно нашим вычислениям и теоретическим ожиданиям, учитывающим, что у индивидуумов мужского пола только одна X-хромосома, жизнь взрослого мужчины должна оказаться короче жизни взрослой женщины на 6 лет.

На самом деле, как показали данные переписи населения США за 1949–1950 гг., максимальная смертность среди белых мужчин была отмечена в возрасте 77–78 лет, то есть происходила на три года раньше, чем у белых женщин, у которых максимальное число смертей наблюдалось в возрасте от 80 до 81 года.

Это несоответствие показывает, что, возможно, у представителей сильного пола величина f* несколько больше, чем у представительниц слабого пола.

(Напомним, что f^* — выжившая фракция соматических клеток, достигшая некоторого критического значения, при котором вероятность того, что организм может умереть в течение одного года, стремится к единице).

Однако, с другой стороны, нет никаких причин полагать, что для мужчин величина f* может быть существенно больше, чем для женщин.

Действительно, в литературе есть данные, показывающие, что во время нормального физиологического старения у мужского пола (человек и крыса), в отличие от женского, более трети миоцитов, входящих в состав желудочков сердца, теряется. Эти клеточные потери сопровождаются гипертрофией оставшихся клеток, что обычно увеличивает вероятность внезапной смерти у мужского пола.

Заметим также, что в 50-х годах прошлого столетия ещё не было известно, что у особей женского пола уже на стадиях эмбрионального развития одна из X-хромосом полностью инактивируется.Таким образом, инактивация одной из двух женских половых хромосом (XX) во время эмбриогенеза как бы уравнивает женщину и мужчину.

Итак, в сороковые и пятидесятые годы прошлого столетия, американские белые мужчины и женщины жили одинаково долго, но женщины умирали последними. Однако спустя более полувека разница в сроках жизни между американскими мужчинами и женщинами составляла уже не три года, а 7 лет!