Свое настоящее выступление я хотел бы начать со слов учеников Сергея Павловича Курдюмова Г.Г.Малинецкого и А.Б.Потапова. Цитирую: «…Будущее науки связано с широтой кругозора ученых, и с возрастанием роли научно-популярной литературы. Роль этой литературы изменится качественно. Ученые будут писать для ученых, причем не для «ближнего», а для «дальнего».
Это умозаключение двух математиков я использовал как инструмент при подготовке настоящего доклада. По той причине, что научные вопросы, предлагаемые вашему вниманию, чрезвычайно трудные и неоднозначные. Единый мировоззренческий взгляд, например, на проблему старения отсутствует. Здесь царят хаос, путаница, неопределенность. И весь этот хаос, путаницу и неопределенность вносят как ученые, так и поэты, философы, дилетанты.
Сегодняшняя аудитория – это собрание интеллектуалов, работающих на разных направлениях науки. По этой причине я попытался адаптировать содержание сегодняшнего доклада, как для «ближнего», так и для «дальнего» коллеги.
В моем выступлении будет рассмотрено не только современное положение вещей, но и исторический аспект проблемы. Как писал В. И. Ленин в работе «О государстве»: «…Самое важное… это — не забывать основной исторической связи, смотреть на каждый вопрос с точки зрения того, как известное явление в истории возникло, какие главные этапы в своем развитии это явление проходило, и с точки зрения этого его развития смотреть, чем данная вещь стала теперь».
Мой интерес к проблеме старения возник в 1998 году. Именно в этом году из командировки в Японию вернулся профессор МГУ Александр Александрович Болдырев, один из видных российских биохимиков. Какое-то время он работал в Университете Киото, и привез оттуда несколько пар уникальных мышей, развивающихся по механизму ускоренного старения. Мне было предложено, изучить в онтогенетическом плане генетику и клеточную биологию развивающихся мужских половых клеток у этих мутантных особей. Ну, понятно началась не только экспериментальная работа, но и работа теоретическая, литературная.
*****************
Что такое старение?
С общебиологической точки зрения старение – онтогенетический процесс, сопровождающийся закономерными биохимическими, физиологическими, морфологическими, генетическими изменениями. Эти изменения ведут к росту неупорядоченности живых систем и, в конечном счете, гибели их.
Старение, как фактор времени, не обладает резким повреждающим действием. Старение происходит непрерывно, хотя неравномерно.
Старение — последовательная смена фенотипов, процесс, повышающий вероятность смерти.
Английский врач Эразм Дарвин, дядя Ч.Дарвина, выдвинул виталистическую гипотезу, по которой старение представляет собой «истощение жизненной раздражимости». Его идея в обновленной форме была развита патологом О. Любаршем, который считал, что старение представляет собой как бы необратимое утомление клеток.
Геронтогенез, как результат нормального закономерного неизбежного хода развития организма, задается тремя параметрами: генетическим, биокаталитическим, изменяющимися условиями окружающей среды.
Английский ученый, страстный дарвинист Ричард Докинз постулировал: Дикие животные почти никогда не гибнут от старости; голод, болезни, и хищники одолевают их задолго до того, как они становятся дряхлыми.
Наш славный русский ученый, основоположник геронтологии, лауреат Нобелевской премии Илья Ильич Мечников считал, что люди должны проходить полный цикл жизни, т.е. не будут ни стариться, ни умирать преждевременно, как это всегда бывает теперь.
Что такое смерть? Смерть – гибель параметров порядка, конец антипода. Смерть, как пресечение жизни, является одним из самых тяжелых ощущений.
Старение и смерть были и остаются непреодолимыми законами Вселенной. Римский поэт, теоретик ораторского искусства Марк Фабий Квинтилиан декларировал: Все, что рождается, умирает.
Изучение явленийестественной смерти у растений, животных и человека открывает интересные данные для людей и человечества – говорил Мечников.
Ну, а что такое жизнь. Жизнь – это стихия, пятый элемент, занимающий срединное положение между двумя полюсами: генетической дискретностью и непреоборимыми слепыми силами природы, составляющими рамки Великого Промысла – Естественного отбора, производящего эволюционные преобразования.
Советские генетики А.П.Акифьев и А.И.Потапенко считали, что процесс, который реализуется со 100%-ной вероятностью — они имели в виду смертность — является неотъемлемым свойством, атрибутом жизни на Земле, так же как направленность ее во времени.
Когда на одном из диспутов шла речь о проблеме наследуемости срока жизни, один из генетиков пошутил: «Люди, у которых умерли родители, имеют очень высокую вероятность также умереть».
*********************
Уважаемые коллеги! В 30-х годах XX столетия академик Б.М. Завадовский постулировал: Аналитическая работа по выяснению механизмов геронтогенеза, условий развития признаков старения – это задача экспериментальной биологии. Использование знаний этих условий – это задача уже биотехники.
Признаки старения:
1. поседение волос, выпадение волос, уменьшение интенсивности роста волос,
2. образование складок на коже лица, сухость кожи,
3. исхудание, расслабленность мускулатуры,
4. понижение частоты пульса в связи с ослаблением сердечной деятельности,
5. отложение извести в костяке, обызвествление сосудов,
6. склероз почек, печени,
7. выпадение полового инстинкта и сопутствующих ему явлений.
Процессам старения подвергаются и объекты неживой материи. Стареет вино, стареют каучук и металлы. И во всех случаях в основе старения этих веществ, органических и неорганических, лежат временные изменения их физико-химических свойств.
По мнению немецкого эволюциониста и теоретика учения о наследственности Августа Вейсмана,старение начинается со стадии зиготы, т.е. с момента оплодотворения яйца. Зигота — это так называемая стадия нулевого зародыша.
К этому мнению присоединился другой известный немецкий ученый, современник Вейсмана, Рихард Гольдшмидт: «история всякого существа начинается с оплодотворенного яйца и заканчивается в тот момент, когда живое существо само приобретает способность к дальнейшему размножению».
На этот счет высказался и русский биолог-эволюционист, академик АН СССР Иван Иванович Шмальгаузен: «Еще не родившийся организм вместе с приобретением жизни идет уже к смерти».
В этом общем контексте интересную мысль высказали советские биофизики, супруги А.И. и Р.С Зотины. Они иллюстративно выразили процесс индивидуального развития как шарик, который скатывается с высоты, символизирующей начальное неравновесное состояние, по направлению к конечному стационарному состоянию, и далее – к равновесному состоянию. В таком понимании в процессе индивидуального развития нет собственно развития. Имеет место лишь прогрессирующее старение, которое начинается с момента возникновения организма в виде зиготы.
Должен сказать, что вбиологии развития есть еще один концептуальный взгляд на процесс старения. Старение, как звено онтогенеза, рассматривается в связи с так называемым репродуктивным успехом, под которым понимают достижение индивидуумом половой зрелости (стадия завершения развития), а также успешность спаривания и плодовитость.И вотпосле достижения первого репродуктивного успеха река жизни, говоря образно, устремляется вниз — к хаосу и смерти.
По мнению известного американского клеточного биолога Л.Хейфлика, « …Энергия наилучшим образом используется на гарантирование репродуктивного успеха, а не на продление индивидуальной жизни. Жизнь после репродуктивного успеха уже не имеет никакого значения. События, происходящие после репродуктивного успеха, не направленные на поддержание систем и повышающие вероятность смерти, должны называться старением…»
Артур Шопенгауэр писал, что у человека иссякновение производительной силы свидетельствует о начинающемся приближении к смерти; то, что неумеренное пользование этой силой в каждом возрасте сокращает жизнь.
Несколько примеров из жизни животных
Так, если, например, самца австралийской сумчатой мыши освободить от супружеских обязанностей, то продолжительность жизни этого самца увеличится с 11 мес до 2 лет. Если у рыб удалить половые железы до того, как они наберут силу, то они будут жить очень долго. Если самец паука не будет мешкать и расслабляться, а немедленно после копуляции скроется, то у него есть шанс прожить еще один год с уцелевшей головой и поучаствовать ещё в одном акте размножения. Известно, что при соитии, например, самка богомола откусывает самцу голову, при этом тело продолжает процесс сексуального действия и даже усиливает его.
******************
Итак, в концеXIX века гений науки Вейсман, не объясняя механизм старения, определил это природное явление как позитивную адаптацию, удаляющую стареющие организмы из популяций и тем позволяющую избежать конкурентной борьбы между ними и их молодыми потомками за пищу и пространство. «…Недееспособные индивидуумы не только бесполезны для вида, но даже вредны, так как занимают место дееспособных». Поэтому такой бесполезный материал должен быть обязательно ликвидирован.
Однако лауреат Нобелевской премии сэр Питер Медавар, автор эволюционной теории старения отказывается от таких классических утверждений, как-то: «старые особи умирают, совершая акт альтруизма по отношению к виду в целом, и не размножаются, чтобы не создавать бессмысленный беспорядок и хаос».
Медавар считает, что отбор благоприятствует генам, которые сдвигают на более поздние сроки действие других, летальных генов. Индивидуумы с равной вероятностью могут иметь ребенка в любом возрасте. Просто в позднем возрасте из-за накопления вредных генов снижается тенденция к размножению.
При нормальном физиологическом старении сохраняются умственные и физические силы. У людей в возрасте 80-100 лет и даже у более старых людей болезненных изменений может не наблюдаться.Хотя после 80, потеряв зубы, волосы, иллюзии, человек становится трусом, и не хочет более умирать.
Известно у нормального физиологического старения, т.е. хронологического старения есть две его модификации. Это преждевременное старение и ускоренное старение.
Одним из примеров преждевременного старения является синдром Вернера, Известно, что у людей, страдающих синдромом Вернера, развиваются с нормальной скоростью до 17-18 лет, а потом начинают стремительно стареть. Лишь немногие доживают до 50 лет. У них развиваются различные патологии, обычно связанные с возрастными изменениями – атеросклероз, диабет, катаракта, различные типы доброкачественных и злокачественных опухолей. Показано, что синдром Вернера связан с редкой аутосомной рецессивной болезнью. Точнее говоря, за эту болезнь ответственна мутация в единственном гене WRN.
Есть и другие формы прогерий. Это, например, болезнь Блума и прогерия Хатчинсона-Глиффорда.
Животной моделью преждевременного старения и снижения качества жизни являются мыши линии CLOTHO. Они были выведены в 1997 году японцами Kuro-o и его сотрудниками. Это название мыши получили от имени древнегреческой богини судьбы, — той богини, что прядет нить человеческой жизни. Мыши CLOTHO демонстрируют такие признаки стареющего организма как: атрофия кожи, липодистрофия, остеопороз, атеросклероз. Они обладают сокращенной продолжительностью жизни.Средняя продолжительность жизни этих мутантных мышей с рецессивной структурой гена kl -/- составляет приблизительно 7 недель. Но нарушения роста начинаются приблизительно с 3-4 недели. Существует человеческая гомология гена kl, она имеет 86% общего с геном мыши.
В основе всех прогерий лежат нарушения наследственных структур — генные мутации, делеции, хромосомные перестройки.
В «Этюдах оптимизма» Мечникова находим: «Некоторые инфекционные болезни вызывают преждевременную старость. Сифилитический ребенок – «старик в миниатюре»: сморщенное лицо, землистый коричневатый цвет сморщенной кожи. В этом случае одряхление, несомненно, вызвано микробом сифилиса, который в утробе матери уже отравил дитя».
Болезнь, гибель зигот и эмбрионов, спонтанные аборты также рассматриваются как одна из форм старения, но очень специфичная и быстрая.
Известно также, что многодетные матери стареют преждевременно и не достигают преклонного возраста. Ну, понятно, здесь мы имеем дело не с прогериями, вызванными генетическими факторами, а с огромными затратами жизненных энергий.
И еще. Ощущение людей среднего и пожилого возраста слабости и внутреннего дискомфорта можно рассматривать в контексте преждевременного старения. Однако эта проблема решается сравнительно легко. Разнообразные увлечения позволяют преодолеть эти ощущения, повысить жизненный тонус. Проще говоря, пока время ни для кого не останавливается, вы можете сохранить свои нейронные связи, оставаясь активными физически, социально и умственно (Кендра Черри)
В этой связи нельзя не вспомнить слова немецкого врача Христофора Гуфеланда. Два века назад в своем труде «Искусство продлить человеческую жизнь» он писал: Нет ни одного ленивого человека, который бы отличался своим преклонным возрастом. И все крайности в большом и малом укорачивают жизнь.
Тайна долговечности — это, как говорится, во всем умеренность, никаких забот, ум и чувства одинаково спокойны.
********************
Что касается явления ускоренного старения, то пока существует только одна модель. Это – уникальные мыши, склонные к ускоренному старению (линии SAM). В 1981 году в американском журнале “Mechanismsofaginganddevelopment” вышла статья ученых из университета Киото о том, что ими впервые путем внутрибрачия и отбора выведены мутантные линии мышей, для которых секунды и минуты стали короче обычного в 2-3 раза (Takeda, Hosokawa).
Ускоренное старение – специфический онтогенетический процесс, ведущий к быстрому угасанию жизненно важных функций, вскоре после достижения ими половой зрелости. В отличие от преждевременного старения, при ускоренном старении особи, успевают оставить после себя потомство.
Ускоренное старение — частный случай, его изучение позволит получить информацию, имеющую значение для лучшего понимания общих законов развития в условиях нестабильного неопределенного переходного течения времени.
Ускоренное развитие – факт абсолютной объективной реальности современного устройства мира.
******************
В сравнительно старой, но классической работе советского ученого-диссидента Жореса Медведева «Попытка рациональной классификации теорий старения» («Anattemptatarationalclassificationoftheoriesageing») приводятся несколько, на его взгляд, основных групп теорий.
Это:
1.Теории, основанные на возрастных изменениях
2. Теории, связанные с первичным повреждением
3. Генетические теории.
4. Эволюционные теории.
5. Тканеспецифические теории
6.. Математические и физико-математические модели старения.
7. Унифицированные (комплексные) теории.
Согласно точке зрения Ж.А. Медведева, сложность процессов старения неизбежно привела к попыткам предложить несколько унифицированных комплексных теорий старения, учитывающих множество факторов и процессов, которые должны были приниматься во внимание. Первая комплексная теория старения, которая попыталась проанализировать связь между явлениями молекулярного, генетического и клеточного старения, была сформулирована американским ученым Б.Л.Стрелером в 1959. При этом не игнорировались многие новые индивидуальные теории («singlecause») и основные перспективные («aspects») теории, которые строились на базе новых фактов и новых идей. На сегодняшний день известно около 300 теорий геронтогенеза. Они интегрировались в комплексные теории. Медведев также считает, что разнообразие различных теорий старения, описывающих разные по своей природе геронтотические процессы, вещь вполне нормальная и плодотворная.
Действительно, объем литературы, посвященный проблеме старения, не поддается охвату. Живой интерес к проблеме и лавина работ, идущая в этом направлении, породили множество гипотез, идей и теорий. Среди них доминирующее положение занимает генетическая теория старения. Она утверждает, что причинные механизмы геронтогенеза спрятаны в недрах наследственной материи. Это утверждение базируется на самоочевидности высшего иерархического положения генетики, её примата над биологией, когда абсолютно ясно, что все биологические явления — рост, дифференцировки, созревание, клеточные циклы, онкогенезы — суть действия наследственных структур. В природе нет ни одного живого существа свободного от генов и хромосом.
В пользу генетической теории старения выступает к тому же огромный фактологический материал, свидетельствующий о наличии положительной коррелятивной связи между частотами мутаций и возрастом организма.
По мнению одного английского генетика Шарлотты Ауэрбах, в современной теории старения увеличение частоты мутаций с возрастом рассматривается как результат накопления ошибок в синтезе ферментов, осуществляющих репликацию и репарацию ДНК.
Основоположником генетической теории старения следует считать авторитетного американского ученого Лео Сциларда. Математик, физик-ядерщиквенгерского происхождения, активный участник «Манхэттенского проекта», автор крупных открытий в области ядерной физики, а также ивбиологии. В частности, им были разработаны методы диагностики лейкозов, методика лучевой терапии, теория антимутагенеза, и генетическая теория геронтогенеза.
Обладая большим математическим искусством, Лео Сцилард разработал идеализированную модель старения. Идеальный математический опыт — это опыт, в котором отсутствуют неопределенные внешние влияния, и нет никаких не поддающихся учету изменений и колебаний, опыт, в котором все начальные и конечные условия полностью определены.
Так, с помощью непростых математических выражений он впервые показал, что изменения в структуре генетического материала – функция времени и что такой сложный биологический процесс, как старение имеет онтометрическую, т.е. количественную характеристику.
Забегая вперед, хочу напомнить Вам слова А.Д.Сахароваиз его статьи «Мир через полвека»:«Хотя вычислительное моделирование ни в коем случае не может и не должно заменить эксперимент и наблюдения, оно дает, тем не менее, огромные дополнительные возможности развития науки. Например, это великолепная возможность контроля правильности теоретического объяснения того или иного явления».
Математические идеализированные опыты Сциларда фактически нашли полное подтверждение в экспериментальных мутационных исследованиях, и тем основательно обеспечили проникновение генетических идей в теорию старения, точнее говоря, безукоризненно объяснили природу геронтогенеза. Созданная таким образом теория Сциларда подтвердила три научных постулата: 1. Хорошей теории подчиняется эксперимент, 2. Ум математика опережает руки экспериментатора и 3. Теории очень часто создаются прежде, чем открывается механизм.
Еще один близкий пример, подтверждающий слова Андрея Дмитриевича Сахарова. Так, теория режимов с обострением математика С.П. Курдюмова, под которым понимают экстремальную фазу развития, сверхбыстрое нарастание во времени нелинейных, неустойчивых процессов, порождающих хаос или самоорганизацию, сегодня находит подтверждение в различных историях — от генетико-биологических до социально-экономических.
Однако вернемся к теме.
И хотя чрезвычайно интересная работа Сциларда “Onthenatureoftheagingprocess”весьма сильно подавляет своей математической формой и трудным языком изложения, и, вероятно, поэтому остается мало цитируемой в биогеронтологической литературе, в ней нет неудач. И генетика с биологией не исчезают в ней. Наоборот, генетические и биологические обобщения абсолютно ясны, непротиворечивы, достоверны и современны. Фактически многое, что сказано Сцилардом, не вызывает оппозиции.
Несколько постулатов из этой теоретической работы я предлагаю вашему вниманию.
1. Наша теория допускает, что элементарным событием (“elementarystep”) в процессе старения является так называемый возрастной удар (“aginghit”), который «разрушает» хромосому соматической клетки в том смысле, что приводит к инактивации всех генов данной хромосомы. В физическом смысле возрастной удар не нарушает целостность хромосомы.