Захидов Сабир Тишаевич — профессор, доктор биологических наук, Московский государственный университет им. М. В. Ломоносова. Биологический факультет. Является учеником выдающихся советских генетиков – профессора М. Е. Лобашева, академиков Б. Л. Астаурова и В. А Струнникова. На протяжении последних 35 лет Захидов С. Т. занимается проблемами биологии развития теоретического и экспериментального мутагенеза, обладает большим опытом работы в области генетической и репродуктивной токсикологии. В настоящее время научные интересы учёного сосредоточены также на теории хаоса и самоорганизации биологических систем, экспериментальной нанотоксикологии. Автор более 100 научных работ, член Научного совета РАН по биологии развития, член диссертационного совета Российского университета дружбы народов.
При известных условиях животные ткани могут подвергнуться
процессу обратного развития или дедифференцировки. Это
наблюдается, например, нередко при воспалительных процессах,
при поражениях, при пересадках и в тканевых культурах…
Такое обратное преобразование может привести данную ткань или
клетки к гибели, но может закончиться и их восстановлением,
новой дифференцировкой и омоложением известной части или
даже всего организма. Омоложение обусловлено в этом случае
возобновлением клеточных делений.
И. И. Шмальгаузен, «Проблема смерти и бессмертия», 1926
ВВЕДЕНИЕ
Клетки Сертоли (КС) – единственный тип соматических клеток, присутствующих в семенных канальцах гонад млекопитающих животных и человека. Они интегрированы в сперматогенную систему, образуя с ней единое структурно-функциональное целое.
Изучение биологии развития КС – важнейший узловой пункт, где сходятся интересы эмбриологии, генетики, клеточной и репродуктивной биологии.
КС обладают высокой организацией и дифференцированностью. Их функции поразительно многообразны. Они участвуют в гормональной регуляции сперматогенеза, формировании гемато-тестикулярного барьера, спермиации, являются одним из основных компонентов микроокружения (ниши) сперматогониальных стволовых клеток (ССК), обеспечивая последних всеми необходимыми веществами для самообновления и коммитации (перепрограммирование стволовых клеток на функциональную дифференцировку), выполняют опорные, защитные и медиаторные функции, обладают фагоцитарной активностью. КС гораздо менее подвержены апоптозу или некрозу по сравнению с половыми клетками, и часто являются единственными, кто выживает в пределах сперматогенного эпителия на фоне хронических дегенеративных процессов. Словом, КС обеспечивают высокую упорядоченность и стабильность развития мужских половых клеток.
В условиях катастрофических изменений в семенных канальцах и тотальной деструкции сперматогенного эпителия КС сопротивляются распаду и продолжают выполнять свои функции. Образно говоря, КС последними покидают капитанский мостик. Так они детерминированы.
Длительное время считалось, что в семенниках у половозрелых организмов КС, подобно кардиомиоцитам и нейронам, представляют собой стабильную высокодифференцированную клеточную популяцию, вышедшую из цикла клеточной репродукции. Как известно, под высокодифференцированными клетками обычно имеют в виду клетки, которые со временем не изменяются ни функционально, ни структурно.
Предполагается, что терминальная организация КС и необратимое прекращение их делений в раннем онтогенезе (например, у грызунов деления КС практически полностью завершаются через 2-3 недели после рождения) исключают возможность потенциальных возмущений, которые могли бы стать главной помехой на пути осуществления зрелыми высокодифференцированными КС многих возложенных на них функций.
Однако наши исследования, выполненные в 90-х годах прошлого столетия, с большой очевидностью показали (Захидов, 1993, Захидов и др., 1995), что в семенниках мышей и крыс, подвергшихся воздействию химических мутагенов дипина и/или нитрозометилмочевины (НММ), высокодифференцированные КС переходят из состояния митотической инертности к активным делениям. Эти деления ведут к относительно быстрому обновлению популяции КС.
Таким образом, отнесение взрослых, функционально зрелых КС к разряду терминально дифференцированных, нециклирующих клеток, может быть оправдано только формально. Другими словами, если КС были бы жестко детерминированы и достигали высшей степени дифференцированности, то тогда при первом нанесении тяжелых дефектов они превращались бы в груду апоптотических телец.
Последующие, исследования с применением генетических моделей и современных иммуноцитохимических методов, выполненные в различных лабораториях мира, подтвердили наши наблюдения, а именно: высокодифференцированные КС в условиях потери ими оптимального состояния способны вновь приобретать статус активно пролиферирующих клеток (см. обзор Захидов, Маршак, 2015).
В настоящей работе приведены новые данные, касающиеся поведения высокодифференцированных КС, лежащих за границами оптимальных условий. (Под «оптимальными» обычно понимают всю зону условий, при которых возможно типичное развитие).
В качестве модели исследования были выбраны мыши линии 129, отличительная особенность которых – наличие у них нонсенс-мутации во втором экзоне гена ДНК-полимеразы йота. Эта точечная мутация приводит к отсутствию активности фермента, играющего важную роль в обеспечении стабильности генома в организме (Макарова и др., 2008; Kazachenko et al., 2016).
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В работе были использованы половозрелые самцы мышей линии 129/JY в возрасте 2–3 мес. (J – Jackson Laboratory, Bar 
Harbor, CA, USA; Y – питомник в Светлых Горах, Россия).
Портрет самца мутантной мыши 129
Эксперименты на животных проводили в соответствии с требованиями Приказа МЗ РФ №267 от 19.06.2003 г. “Об утверждении правил лабораторной практики и этических норм”, изложенных в Правилах лабораторной практики (GLP) Хельсинской декларации (2000).
Животные были разделены на контрольную и подопытные группы. Подопытным животным внутрибрюшинно однократно или двукратно инъецировали модельный химический мутаген дипин в генетической активной дозе 30 мг/кг. Животным из контрольной группы также внутрибрюшинно, однократно или двукратно инъецировали по 0.2 мл физиологического раствора, Мышей забивали через различные интервалы времени после начала эксперимента. Приготовление препаратов, их фиксацию, окрашивание и цитогенетическую оценку проводили по ранее описанным методам (Муджири и др., 2018 Захидов и др., 2019).
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
При светооптическом анализе препаратов семенников контрольных мышей и мышей, подвергшихся однократному или двукратному воздействиям дипина, резко бросалось в глаза присутствие большого числа КС с разнообразными цитогенетическими нарушениями.
К таким нарушениям в первую очередь были отнесены клетки с микроядрами (рис.1а, б), протрузиями (ядерными выступами), содержащими глыбки околоядрышкового хроматина (рис.1в), остаточными хромосомными мостами (рис.1г, д, е) и межъядерными перетяжками (рис.1ж); изредка встречались клетки, ядра которых имели форму веретена (Рис.1з).
Помимо вышеописанных аномалий в популяции КС были отмечены клетки с весьма причудливыми ядрами: ядра типа «песочных часов» (рис. 1и), или типа «язык» (рис.1к), или типа «комета» (рис.1л). Еще встречались ядра, напоминавшие картину «сиамских близнецов» (рис.1м, н, о). Последние обычно возникают в результате слияния двух или более ядер в одно целое.
Также были замечены клетки с сегментированными, разделенными на несколько долек ядрами (рис.1п, р), и клетки, в ядрах которых четко выявлялись два ядрышка (рис.1 с, т) или ядрышки отсутствовали вовсе (рис.1у). Ядрышко представляет собой тройственный комплекс, состоящий из двух гетерохроматиновых глыбок и собственно ядрышка.
Добавим, что по данным цитофотометрических измерений ДНК, клетки с двумя ядрышками, как правило, содержали удвоенные (тетраплоидные) количества ДНК (неопубликованные данные).
Рисунок 1. Ядра КС с хромосомными и ядерными аномалиями у мышей 129.
Обозначения: мя – микроядра (а, б), пт – протрузия (в), хм – остаточные хромосомные мосты (г, д, е), яп – ядерная перетяжка (ж), вя – веретенообразное ядро, мт – метафаза, хф – хромосомный фрагмент (з).
Здесь и далее окраска по Фельгену. Объяснения см. текст.
Продолжение рисунка 1
Обозначения: стрелкой указано ядро типа «песочных часов», мт – метафаза (и), яз — ядра типа «язык» (к), км – ядро типа «комета» (л), яс – ядра типа «сиамских близнецов» (м-о), ся – сегментированные ядра (п, р), дяш – двуядрышковые ядра, стрелки (с-т), бяш – ядро без ядрышкового комплекса (у).
Нередким событием было появление КС с гигантскими ядрами, количество хроматина в которых было сильно редуцировано (рис.2а-в). Ранее аналогичные ядра мы наблюдали в семенниках неполовозрелых, восьмидневных мышей-гибридов F1 CBA x BL57/C6 (рис.2г, неопубликованные данные).
На рис.2д показано ядро клетки неопределенного типа (предположительно тестикулярной яйцеклетки или фолликулярной клетки).
Рисунок 2. Гигантские ядра КС, соответственно, у мышей 129 (а-в) и у неполовозрелых, 8-дневных мышей-гибридов F1 CBA x BL57/C6 (г). На рис. 2д стрелкой показано ядро клетки неопределенного типа.
В целом ряде случаев среди множества КС наблюдались фигуры деления, соответственно, метафазы и анафазы (рис.3а, б), поздние посттелофазные ядра (рис.3в), а также двуядерные клетки (см. рис.1а) и многоядерные клетки (рис.3 г, д). В многоядерных клетках ядра тесно прилегали друг к другу, формируя ассоциации в виде открытых и замкнутых цепочек.
Обратили на себя внимание и две группы ядер (рис.3е), находившиеся, как мы полагаем, соответственно на стадиях интерфазы (завершающей один митоз) и профазы (с которой, как известно, начинается следующий митотический цикл). Легко видеть, что между интерфазными и профазными ядрами определенно есть различия по текстуре хроматина. Если первые были более или менее равномерно окрашены, и хроматин в них по структуре был однороден, имел дисперсный сетчатый вид, то вторые были гиперхроматичны, состояли из множества сильно конденсированных гетерохроматиновых участков (гранул), края ядер четко не очерчивались.
Рисунок 3. Ядра КС на разных стадиях митоза у мышей 129
Обозначения: мт – метафаза, хф – хромосомные фрагменты (а), ан — анафаза, стрелкой указан хромосомный мост (б), пт – поздние посттелофазные ядра (в), мн — многоядерные клетки (г, д), инт – интерфазные ядра, про – профазные ядра (е), ам – амитоз (ж).
Если в норме «внеплановые» митотические деления высокодифференцированных КС у мышей 129 можно рассматривать как своеобразную подкачку для поддержания структурной и функциональной стабильности сперматогенеза в тех случаях, когда происходят спорадические локальные нарушения, то в условиях индуцированного химического мутагенеза имеет место тотальная перезагрузка всей популяции КС и сперматогенной системы в целом. В предыдущих наших исследованиях, посвященных проблемам сперматогенеза у японских мутантных мышей, склонных к ускоренному старению (линия SAMP1, senescence-accelerated mouse prone), было показано (Гордеева и др., 2001), что практически на протяжении всего онтогенетического развития этих мышей число клеток Сертоли непрерывно увеличивалось.
Как бы там ни было, в том и другом случае мы имеем дело с регенерацией КС митозом.
Важно отметить, что в контроле, но не в опыте, обнаруживались КС, делящиеся по механизму амитоза, т.е. без образования фигур митоза, но путем перешнуровки интерфазного ядра на две части (рис.3ж). Обычно амитозы свойственны опухолевым клеткам или каким-то высокодифференцированным, специализированным соматическим клеткам, вставшим на путь атипичного развития. Переход от сложного митоза (непрямого деления) к амитозу (прямому делению) не совсем понятен. Возможно, он связан с переходом от одного уровня организации цитоплазмы к какому-то более низкому уровню внутриклеточной среды (Рапопорт, 1991). Считается, что амитоз является предтечей дегенерации.
Кратко резюмируя, можно сказать, что вышеприведенные данные существенно дополняют наши предыдущие наблюдения и подтверждают идею о том, что хромосомные и ядерные аномалии могут служить надежным индикатором пролиферативной активности в клетках, достигших предела своей дифференцированности.
Необходимо подчеркнуть, что у подопытных мутагенизированных мышей 129 генетически аномальные КС были более разнообразны и встречались значительно чаще, чем в контроле.
Не менее интересным моментом в поведении КС у мутантных мышей 129 является то, что в популяции КС возникали клетки, как со светлыми ядрами, так и с темными ядрами. Если первые имели внешнее сходство с ядрами высокодифференцированных КС, то вторые по структуре хроматина больше напоминали ядра недифференцированных, незрелых КС (рис.4а).
Среди них мы также наблюдали двуядерные КС трех типов: (1) клетки с двумя одинаковыми светлыми ядрами (рис.4б, г), (2) клетки с двумя одинаковыми темными ядрами (рис.4в, г) и (3) клетки с двумя спаренными ядрами, одно из которых светлое, а другое – темное (рис.4д, е, ж). В последнем случае два ядра, возникшие после деления одной КС, оказались не симметричными: одно из ядер как бы перешло из одной инерциальной системы в другую, тогда как для другого ядра ничего не изменилось.
В светлых ядрах хроматин, равномерно распределенный по всему объему ядра, имел нежный, тонкодисперсный вид, ядрышковая зона легко идентифицировалась.
Рисунок 4. Ядра КС у мышей 129 (а-ж) и у неполовозрелых, 8-дневных мышей-гибридов F1 CBA x BL57/C6 (з).
Обозначения: ся – светлые ядра, тя — темные ядра, ндс – недифференцированные ядра.
Напротив, в темных ядрах хроматин имел грубую глыбчатую структуру, а ядрышковые комплексы не просматривались. Если светлые ядра обнаруживали сходство с ядрами типичных высокодифференцированных КС, то темные ядра по структуре хроматина сильно напоминали ядра незрелых форм КС, ранее обнаруженных нами в гонадах неполовозрелых, 8-дневных мышей-гибридов F1 CBA x BL57/C6 (рис.4з, неопубликованные данные). Известно, что на ранних стадиях постэмбрионального развития КС еще находятся в начале структурной дифференцировки.
Очень может быть, что именно высокодифференцированные постмитотические КС, вступая в деления, дают начало клеткам всех трех типов, причем, как видно из рисунка 4, копии исходной КС могут быть как тождественными ей, так и модифицированными. В этой связи на память приходят слова американского математика Джона фон Неймана: система, наделенная способностью к самовоспроизведению, при определенных условиях, может изготовлять копии, более сложные, чем исходная система (цит. по Эбелинг и др., 2001).
Мы предполагаем, что КС со светлыми и темными ядрами имеют разное функциональное значение. Так, действие вновь образовавшихся КС со светлыми ядрами, имеющими тонкодисперсную организацию хроматина, скорее всего, направлено на восстановление топологического, структурно-функционального пространства в поврежденных семенных канальцах и на отправление функций, обычно свойственных зрелым формам КС. В свою очередь, сигналы, подаваемые КС с темными ядрами, имеющими грубую структуру хроматина, могут инициировать процессы самообновления и дифференцировки ССК, с одной стороны, либо возобновление пролиферации и/или включение механизма апоптоза сперматогониев, застрявших на разных стадиях своего развития после мутагенного воздействия, либо по другим причинам, нам неизвестным – с другой. Недавно с помощью молекулярно-генетических подходов было показано (Peng et al., 2023), что как недифференцированные, так и дифференцирующиеся сперматогонии связаны с фактором стволовых клеток (Scf), который экспрессируется КС в семенных канальцах. Делеция Scf в КС блокировала дифференцировку сперматогониев, что приводило к полному мужскому бесплодию. И наоборот, сверхэкспрессия Scf в КС, значительно усиливала сперматогенез.
Полученные нами данные интересны и важны, в том смысле, что делиться симметрично и/или асимметрично до сих пор было свойством стволовых клеток. Как известно, в процессе симметричного митотического деления одна стволовая клетка дает начало либо двум себе подобным клеткам, сохраняющим все свойства стволовости, либо двум коммитированным, т.е. нацеленным на дифференцировку, тогда как при асимметричном делении только одна клетка остается стволовой, а вторая встает на путь специализации.
Повторный вход в клеточный цикл высокодифференцированных КС, и использование ими одновременно двух программ деления – симметричного и/или асимметричного – может иметь, как и в случае со стволовыми клетками (Morrison et al., 1997, Morrison, Kimble, 2006), решающее значение для адаптации к изменившимся условиям окружающей среды, а также для омоложения и ускоренной регенерации.
Ранее весьма интересный результат был получен Джианом (Jiang, 1998) при изучении сперматогенеза у крыс, подвергшихся двойному удару химического агента бусульфана. Так, в ответ на действие этого сперматотоксического агента дифференцирующиеся сперматогонии типа A приобретали способность к асимметричному делению: в синцитии, состоящем из пяти сперматогониев, тесно связанных между собой цитоплазматическими мостиками, три представляли собой сперматогонии типа A и два – сперматогонии типа B.
Уместно также упомянуть работу А.А.Кушнарева (2002), в которой было показано, что при экспериментальном крипторхизме в семенниках крыс обнаруживались только светлые КС, имевшие просветленные ядра и цитоплазму. Однако при хирургической коррекции крипторхизма процессы внутриканальцевой регенерации и восстановления сперматогенеза в низведенном семеннике сопровождались появлением, так называемых темных КС, рассматриваемых наряду со светлыми КС как необходимое условие митотических и мейотических делений сперматогенных клеток в половозрелом организме. По мнению автора, возникновение темных КС является результатом дедифференцировки светлых КС. А.А.Кушнарев исключил возможность появления темных КС из других клеточных источников, считая, что темные и светлые КС принадлежат единой клеточной популяции.
В свою очередь Тран и др. (Tran et al., 2012), используя метод двойного окрашивания гистонов, обнаружили, что у дрозофилы в процессе асимметричного деления ССК, так называемые «старые» гистоны H3 сохраняются в дочерней стволовой клетке, тогда как вновь синтезированные гистоны H3 концентрируются в клетке, вставшей на путь дифференцировки в специализированную клетку. Авторы предположили, что «новые» и «старые» гистоны H3 асимметрично распределяются между сестринскими хроматидами во время синтеза ДНК и что именно эпигенетические различия, возникающие в ССК перед митозом, могут стать причиной асимметричного деления.
В нашей экспериментальной модели действующей пружиной, запускающей процесс дедифференцировки КС, и, в частности, переход к асимметричным делениям, могут выступать как спонтанные мутации, так и генетические изменения, индуцированные мутагеном дипином, который, как известно, обладая мощным прогенетическим потенциалом, оставляет глубокие следы в наследственном материале соматических и половых клеток.
И.А.Рапопорт и В.А.Парнес считали (1971), что перемены хромосомного баланса за счет добавления или потери частей хромосом или даже целых хромосом могут приводить к торможению или, наоборот, усилению размножения затронутых таким сдвигом клеток. Авторы также полагали, что гетерохроматин может таить в себе более выраженные энергетические источники, способные, в частности, инициировать размножение или усилить его, а новое отношение совокупного гетерохроматина к общему эухроматину в геноме клетки (или некоторых его частей) может составить один из факторов перехода к аномальным регуляциям.
Наши экспериментальные исследования сперматогенеза с большой очевидностью показали, что мутагенный фактор не закрывает дороги к дедифференцировке зрелых, высокодифференцированных КС, и способен снять контроль запрета на клеточные размножения.
Более шестидесяти лет назад Т.А.Детлаф постулировала (1963), что специфическая функциональная нагрузка, падающая на дифференцированные клетки, препятствует синтезу ДНК в них и делениям. И, наоборот, снятие этой нагрузки, например, при деструкции тканевой системы или каких-то других условиях вызывает подъем митотической активности, которая играет важную роль в усилении регенерационных процессов.
Позже И.А.Рапопорт придет к заключению, что «…если бы система дифференцировок взрослого организма, сложившаяся на эмбриональной стадии развития и ранние постнатальный периоды, обусловливала жесткую детерминацию, не ослабленную существенно дедифференцировкой, то это мешало бы его возможности приспособления».
Тот факт, что сравнительно высокая степень дифференцировки КС и безукоризненное выполнение возложенных на них функций, не является абсолютным препятствием для возобновления пролиферации в рамках дедифференцировки, подтверждает один из постулатов Б.Л.Астаурова (1967, цит. по 1979). А именно — жесткое и точное выполнение наследственной программы развития может дополняться пластичной способностью к радикальной перестройке организации для авторегуляции при нанесении тяжелых дефектов.
С другой стороны, если чисто гипотетически допустить, что митотический блок в высокодифференцированных КС может иметь ферментативную природу, то тогда, согласно мнению И.А.Рапопорта и др. (1969), повреждение ключевого тормозящего фермента способно развязать бесконтрольное размножение, причем фермент, задерживающий клеточное размножение, может быть утрачен клеткой без потери ее жизнеспособности.
Кстати, пока еще никто не отменял идею об участии эпигенетического механизма в контроле феномена клеточной репродукции, его способности возбуждать деления. Короче говоря, центр тяжести в современных исследованиях проблемы пролиферации клеток терминально дифференцированной ткани не должен ложиться только на гены. В основе обратного развития высокодифференцированных КС и их регенерации митозом в условиях, не отвечающих нормальным, может лежать комбинация наследственных нарушений и эпигенетических «мутаций».
Резюмируем. Вся совокупность имеющихся на сегодняшний день эмпирических данных свидетельствует о несостоятельности концепции необратимости дифференцировки. И в этом контексте высокодифференцированные КС, играющие ключевую роль в становлении, функционировании и регенерации сперматогенного эпителия, и таящие в себе много загадок, является бесподобной моделью для экспериментальных изучений феноменов клеточной дифференцировки и дедифференцировки – центральных проблем современной биологии развития.
ВЫВОДЫ
1. У мышей линии 129/JY, мутантных по гену ДНК-полимеразы йота, сравнительно высокая степень дифференцированности КС не является абсолютным препятствием для возобновления пролиферации в рамках дедифференцировки.
Нарушения цитогенетического баланса и, как следствие, усиление генетической нестабильности, ведут к ликвидации митотической пассивности высокодифференцированных КС: как в норме, так и после мутагенного вмешательства наблюдается смена «фазы покоя» на «фазу деления».
2. Среди визуальных ненормальностей высокодифференцированных КС выявлена целая гамма хромосомных и ядерных аномалий, достигших предельных значений после химического мутагенного воздействия. Это – микроядерные аберрации, протрузии, хромосомные мосты и ядерные перетяжки, фигуры митоза, а также двуядерные и многоядерные клетки, мутации плоидности.
Все это вместе взятое можно рассматривать как надежный и главный фенотипический индикатор пролиферативной активности клеток, достигших предела своей дифференцированности.
3. Такое огромное разнообразие структурных генетических нарушений в популяции высокодифференцированных КС еще не было описано ни в одной работе.
4. Высокодифференцированные КС, размножаясь в условиях потери ими оптимального состояния, ведут себя как стволовые клетки при процессах регенерации, а именно, дают начало двум противоположным клеточным линиям – соответственно себе подобным и вставшим на путь новой дифференцировки (дедифференцировки).
5. Высокодифференцированные КС сохраняют в маскированной форме потенции развития (пролиферация, дифференцировка и рост), выступающие как своеобразный страховочный запас на случай резкий критических изменений окружающей среды. Это позволяет предположить, что зрелые КС потенциально способны к трансдифференцировке, т.е. развиваться по другому руслу, превращаясь в клетки другого типа.
6. Разработки новых генетических моделей и применение современных методов исследований расширят и обогатят наши представления о потенциальных возможностях КС, реализуемых в различных стрессовых ситуациях.
ЛИТЕРАТУРА
Гордеева О.Ф., Захидов С.Т., Маршак Т.Л. Биологическая модель ускоренного старения. II. Возрастзависимые изменения числа развивающихся мужских половых клеток и клеток Сертоли в гонадах мышей линии SAM (senescence-accelerated mouse) // Известия РАН. Серия биологическая. 2001. №3, с.276-283.
Детлаф Т.А. Продолжительность интеркинетических состояний клеток, клеточные деления и дифференцировка // В кн. Клеточная дифференцировка и индукционные механизмы. Изд-во «Наука». М. 1965, с. 147-159.
Захидов С.Т. Процессы нормального и атипичного сперматогенеза у животных: Автореф. дис. докт. биол. наук. М.: МГУ, 1993. 45 с.
Захидов С.Т., Маршак Т.Л., Голиченков В.А. Возможность перехода высокодифференцированных клеток Сертоли к пролиферации после действия химических мутагенов // Доклады PАН. 1995. Т. 344, с. 692–694.
Захидов С.Т., Маршак Т.Л. Экспериментальные доказательства пролиферации и размножения высокодифференцированных клеток Сертоли // Известия РАН. Серия биологическая. 2015. № 4, с. 350–360.
Захидов С. Т., Муджири Н. М., Макарова И. В., Андреева Л. Е. Необычное поведение полового тельца (ПТ) в сперматогенезе у мышей, подвергшихся мутагенному воздействию // Известия РАН. Серия биологическая. 2020. № 6, с. 581–585.
Кушнарев A.A. Две субпопуляции клеток Сертоли при экспериментальном крипторхизме и его хирургической коррекции // Актуальні проблеми науки і освіти. 2002. №3. С.54-57.
Макарова А.В., Генинг Л.В., Макарова И.В., Тарантул В.З. Активность склонной к ошибкам ДНК-полимеразы йота в разные периоды онтогенеза домовой мыши Mus musculus // Онтогенез. 2008. Т. 39. С. 367–373.
Муджири Н.М., Захидов С.Т., Рудой В.М. и др. Цитогенетическая активность наночастиц золота в половых и соматических клетках мышей линии 129 с нонсенс- мутацией в гене ДНК-полимеразы йота // Известия РАН. Серия биологическая. 2018. № 2, с. 137-143.
Рапопорт И. А. Генетическая дискретность и механизм мутаций // В кн.: Химический мутагенез и проблемы селекции. – М.: Наука, 1991.– С. 3–61.
Рапопорт И.А., Парнес В.А., Левина Д.М. Испытание мутагенной активности вируса полиомы и модификационный механизм в онкогенезе // Докл. РАН. 1969. Т. 188. С. 668–671.
Рапопорт И.А., Левина Д.М., Парнес В.А. Изучение мутагенного действия онкогенного аденовируса и ферментативная регуляция пластичности организма // Докл. РАН. 1970. Т. 191. С. 1163–1166.
Рапопорт И.А., Парнес В.А. Модификационный механизм и его возможная роль в онкогенезе // Теория химического мутагенеза. М.: Наука, 1971. С. 18 29.
Jiang F.X. Behaviour of spermatogonia following recovery from busulfan treatment in the rat // Anat Embriol (Berl). 1998/ v. 198(1), pp. 53-61.
Kazachenko K.Y., Miropolskaya N.A., Gening L.V., Tarantul V.Z., Makarova A.V. Alternative splicing at exon 2 results in the loss of the catalytic activity of mouse DNA polymerase iota in vitro // DNA Repair. 2016. V. 50. P. 77–82.
Morrison S.J., Kimble J. Asymmetric and symmetric stem-cell divisions in development and cancer // Nature, 2006, № 441, pp. 1068 – 1074.
Morrison S.J, Shah N.M., Anderson D.J. Regulatory mechanisms in stem cell biology // Cell. V.88, pp. 287-98.
Peng Y.J., Tang X.T., Shu H.S. et al. Sertoli cells are the source of stem cell factor for spermatogenesis //Development, Mar 15; 150(6): dev200706.
Tran V, Lim C, Xie J, Chen X Asymmetric division of Drosophila male germline stem cell shows asymmetric histone distribution. Science, 2012. V.338: pp. 679-682.