Котов Юрий Борисович
Россия, ИПМ им М.В.Келдыша, с.н.с., д.ф.-м.н., моделирование биологических систем, медицинские задачи
На примере одной из систем управления состоянием живого организма развит подход к моделированию динамики открытых систем. Показаны возможности непараметрических методов исследования динамики системы. Обнаружено существование метастабильных состояний.
Реально наблюдаемые в природе процессы и явления не ограничиваются замкнутым набором взаимодействий. Как отмечал академик Е.Л. Фейнберг [1], в основе формализованной замкнутой модели обычно оказывается произвольное допущение. Например, решение об окончании серии измерений невозможно обосновать формально, на основании самих измерений. Модели изолированных процессов можно применять к ситуациям лабораторного эксперимента, когда технически исключены посторонние влияния («помехи») или к исследованию искусственных («мертвых») изделий.
Модели изолированных объектов для живой природы изначально некорректны, поскольку живые организмы тесно связаны с окружающей средой. Процессы обмена веществами, энергией и информацией составляют основу их существования. Как только мы попытаемся заключить живой организм в адиабатическую оболочку, он умрет.
Широкий обмен организма сигналами с внешним миром приводит к постоянному изменению состояния организма. Живой организм постоянно решает задачу выживания, т.е. получения полезных компонентов из внешнего мира и избегания вредных воздействий. Даже состояния, которые принято считать неподвижными, на самом деле обеспечиваются стабилизирующей активностью организма. Например, стоящий неподвижно человек непрерывно отклоняется от вертикального положения и возвращается к нему. Это хорошо видно на записях координат точек тела, выполненных с большим усилением. Стабилизирующая активность внешне выглядит как флуктуации наблюдаемых переменных, описывающих состояние организма. Их нельзя считать малыми отклонениями от стабильного состояния, поскольку величина отклонений определяется внешними возмущениями, малость которых гарантировать невозможно. Отклонения нельзя также считать независимыми, поскольку они отражают согласованную деятельность многих систем организма. Следовательно, априорное предположение о «малом гауссовом шуме» будет излишне грубым для живой системы.
Простейшие приемы статистики, используемые при исследовании изолированных технических систем и их моделей, в этом случае неприменимы. Остается использовать квантильные описания распределений и непараметрические критерии оценки.
В данной работе рассмотрена динамика одной из систем организма человека — системы регулирования артериального давления крови. Система кровообращения человека представляет собой замкнутую сеть эластичных трубочек различного сечения. В процессе циркуляции крови по этой сети давление создается за счет работы сердечной мышцы и служит для преодоления вязкого сопротивления сосудов.
Уровень давления должен соответствовать потребностям организма в кислороде и питательных веществах. В процессе нормальной жизнедеятельности эта потребность может изменяться в несколько раз в зависимости от активности работы организма. При этом условия кровоснабжения важнейших органов (мозга) не допускают чрезмерного падения артериального давления независимо от механической работы. Это достигается за счет регулирования выброса крови из сердца и управления сечениями сосудов в различных органах. Система регулирования давления должна обеспечивать координированное изменение величины давления в различных органах одновременно. Например, при вставании человека из лежачего положения она спасает от катастрофического перераспределения крови под действием силы тяжести. В настоящее время в практику вошли аппараты автоматической круглосуточной регистрации давления [2]. Результаты измерения давления ими показывают, что величина давления непостоянна не только по пространственным координатам, но и во времени. Результаты измерения систолического («верхнего»), диастолического («нижнего») давлений крови и подсчета частоты пульса фиксируются в памяти прибора в течение всего времени наблюдения. По окончании исследования эти сведения переносят в память компьютера для анализа.
Обычный вид графического отчета для пациентки N520 за сутки показан на рис.1.
Рис. 1. Графический отчет пациентки N520.
На диаграмме вдоль оси абсцисс отложено астрономическое время, вдоль оси ординат — значения регистрируемых величин. Поскольку возможные значения давления и частоты пульса лежат в одинаковых диапазонах, использована общая шкала ординат. Значения давления для каждого измерения показаны вертикальной чертой в соответствующий момент времени, нижний конец которой соответствует нижнему давлению, а верхний — верхнему. Частота пульса представлена пунктирной кривой. «Сердечками» помечены моменты внеочередных измерений по инициативе больного, прозрачными кружочками — моменты лечебных процедур, крестики — места отбраковки неудачных измерений. Горизонтальная пунктирная прямая показывает предпрограммированное (утановленное заранее) ночное время. Эту пациентку можно считать благополучной — у нее отсутствуют грубые нарушения кровообращения.
Даже беглый взгляд на диаграмму позволяет заметить непостоянство всех трех измеряемых показателей в течение суток. В дневное время это легко объяснить всевозможными больничными помехами: процедуры, осмотры, приемы пищи. В ночное время его придется отнести на счет внутренних процессов в организме.
Возьмем для дальнейшего обсуждения одну из трех представленных на диаграмме величин — диастолическое (нижнее) давление крови. Напомним, что оно представлено на диаграмме нижними концами вертикальных черточек. Несколько больший интерес физиологов к этому параметру состояния кровообращения вызван тесной связью этого давления с ударным выбросом крови, т.е. с объемом крови, выходящим из сердца в кровяное русло при каждом сокращении. Если изобразить значения диастолического давления в виде обычного графика, получим рис.2.
Рис. 2. График диастолического давления больной N520 в течение суток.
По оси абсцисс, по-прежнему, астрономическое время, нарастающее с момента начала наблюдения. Значение 30 часов соответствует 6 часам утра следующего дня, 40 — 16 часам следующего дня. По ординате отложены значения диастолического давления в миллиметрах ртутного столба.
Мы видим, что даже у сравнительно благополучной пациентки без явных нарушений кровообращения кривая имеет нерегулярный размашистый характер с большими колебаниями давления. Качественно заметно некоторое снижение диастолического давления в ночные часы (23-32), но количественная оценка его не представляется возможной. Мгновенные перепады вследствие второстепенных факторов полностью затушевывают систематическое регулирование давления.
Скользящее усреднение такого графика потребует больших времен усреднения и внесет заметные искажения в полученные зависимости. Воспользуемся другим инструментом — медианным сглаживанием.
Рассмотрим (2p+1) точку (x -p ,y -p ), … , (x 0 ,y 0 ), … ,(x p ,y p ), расположенные по возрастанию x i . Сглаженное значение y* , будет равно медиане всех y i . Будем называть это преобразование медианным сглаживанием в окрестности точки (x 0 ,y 0 ) с плечом сглаживания p. Оно сохраняет участки монотонного изменения y(x) и устраняет отдельные выбросы на фоне участков постоянства y. Плечо сглаживания p определяет чувствительность процедуры к продолжительности отдельных выбросов. Для обсуждаемых сигналов достаточно плеча в 2-4 точки (0.5-1 час в дневное время). Некоторые стороны выбора этого отрезка обсуждены в [3].
Применение медианного сглаживания к рис.2 позволяет получить более ясный характер изменения диастолического давления во времени (рис.3).
Рис 3. Сглаженная кривая диастолического давления для N520.
На этом рисунке вдоль оси абсцисс по-прежнему — астрономическое время, а вдоль оси ординат — значения диастолического давления.
Оказалось, что за хаотическими колебаниями скрыта простая и естественная закономерность изменения давления в течение суток. Аппарат был установлен на больной во время дневного отдыха (около 16-17)часов, зарегистрировал повышение давления в вечернее время до обычного для практически здоровых людей значения 71 мм.рт.ст, дальнейшее снижение давления до 51 мм.рт.ст во время ночного сна, повторный подъем давления (до 68 мм.рт.ст) после утреннего пробуждения (32 час = 8 часов утра) и снижение к послеобеденному отдыху следующего дня (около 16 часов).
Отметим новое качество проявившееся в работе системы управления артериальным давлением. В интервалах постоянной нагрузки на организм эта система стремится поддерживать практически постоянный уровень давления. Будем принимать во внимание лишь участки относительного постоянства ( ± 1 мм.рт.ст) измеряемой величины с допустимыми разрывами менее 1 часа. Оказалось, что такие участки a,b,c,d,e (метастабильные уровни) присутствуют практически на всех записях параметров кровообращения у всех обследованных (более 1000 пациентов).
В ночное время (между 23 и 32 часами) у пациентов без нарушений кровообращения достигается наинизший метастабильный уровень диастолического давления (30-60 мм.рт.ст).
У некоторых пациентов метастабильный уровень периода ночного сна находится выше, что служит предвестником тяжелого заболевания системы кровообращения. Наконец, есть больные, у которых ночного снижения нет. Это женщины с развивающимся тяжелым осложнением беременности — преэклампсией. Особенностью такого варианта течения болезни является состояние с нарастанием давления, не поддающееся обычным методам лечения. Пример кривой с высоким ночным метастабильным уровнем (104 мм.рт.ст) приведен на рис.4. Наличие набора метастабильных уровней давления можно рассматривать как пример самоорганизации системы управления давлением, приводящей к более экономному способу регулирования давления крови. Система устанавливает
Рис.4 Пример записи тяжелого нарушения кровообращения (N585).
Для выбора нового положения метастабильного равновесия требуется дополнительная активность нервной системы. Предположения об использовании живыми организмами метастабильных состояний в виде вариантов выполнения произвольных движений высказывались ранее [4] и воспроизводились на формальных моделях [5]. Современные методы измерений позволили обнаружить их при анализе записей артериального давления для пациентов.
Работа выполнена при частичной поддержке РФФИ, грант 07-01-00376-а.
Литература.
1. Фейнберг Е.Л. Две культуры: Интуиция и логика в искусстве и науке.—Фрязино: Век 2, 2004.— 286 с.
2. Гурьева В.М., Логутова Л.С., Котов Ю.Б., Петрухин В.А. Суточный мониторинг артериального давления и частоты сердечных сокращений при диагностике гестоза. //Российский вестник акушера-гинеколога 2003, N 1, с. 4-9.
3. Гурьева В.М., Котов Ю.Б. Анализ коротких отрезков временных рядов в медицинских задачах // Препринт ИПМ №73, Москва, 2005, 19 с.
4. Васильев Ю.М., Гельфанд И.М., Губерман Ш.А., Шик М.Л. Взаимодействие в биологических системах. // Природа, 1969, N6,с.13-21, N7,с.24-33.
5. Котов Ю.Б. Об устойчивых состояниях в однородных сетях из формальных нейронов //Автоматика и телемеханика, 1969,N 10, с.124-131.